L'estate arriverà presto, sei pronto per il tuo corpo?
L'obesità è diventata un'epidemia globale e l'incidenza dell'obesità continua a salire nei paesi di tutto il mondo. Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), il 13% degli adulti in tutto il mondo soffre di obesità. Più di 507 milioni di persone soffrono di diabete di tipo 2 e 890 milioni soffrono di obesità. Peptide simile al glucagone -1 recettore (GLP -1 R), il recettore del polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GUCAGON RECENT (GCGR) sono importanti "regolatori" per mantenere l'equilibrio di zucchero ematico nel corpo umano. Ancora più importante, l'obesità può causare ulteriormente la sindrome metabolica e varie complicanze, come diabete di tipo 2, ipertensione, steatoepatite non alcolica (NASH), malattie cardiovascolari e cancro.
Nel giugno 2021, la FDA approvò l'elenco di semaglutide, un farmaco per la perdita di peso sviluppato da Novo Nordisk, con il nome commerciale Wegovy. Grazie al suo eccellente effetto di perdita di peso, una buona sicurezza e la promozione di celebrità come Musk, Semaglutide è diventata popolare in tutto il mondo e persino un farmaco è diventato difficile da trovare. Secondo il rapporto annuale del 2022 pubblicato da Novo Nordisk, le vendite di Semaglutide nel 2022 raggiungeranno $ 12 miliardi.
GLP -1 r promuove il rilascio di insulina, inibisce la secrezione del glucagone, riduce l'appetito e abbassa la glicemia e il peso corporeo; Il GIPR aumenta la secrezione di insulina quando lo zucchero nel sangue aumenta, stimola il rilascio del glucagone quando lo zucchero nel sangue è basso e svolge un ruolo nel metabolismo lipidico; GCGR regola lo zucchero epatico, i lipidi e il metabolismo proteico. I trattamenti più efficaci includono attualmente GLP -1 R agonisti come il semaglutide e il GLP -1 R/GIPR Dual Agonist Tirzepatide. Questi farmaci funzionano attivando i recettori chiave che regolano l'omeostasi dello zucchero nel sangue, ma questi farmaci non mirano a GCGR.
2. Focus di ricerca
Recentemente, un farmaco chiamato Retatrutide (noto anche come Ly3437943, Retatrutide) ha mostrato effetti significativi nel trattamento dell'obesità mediante tripla attivazione di GLP -1 R, GIPR e GCGR (Figura 1). Rispetto al corrispondente peptide endogeno, il retatrutide è 8,9 volte più potente su GIPR e 0. 3 e 0. 4 volte meno potente su GCGR e GLP1R, rispettivamente. Il retatrutide ha mostrato un grande potenziale nel trattamento dell'obesità e delle malattie metaboliche. La sua struttura molecolare unica non solo migliora la stabilità dei farmaci e la biodisponibilità, ma prolunga anche in modo significativo la sua emivita, facendola funzionare bene nelle applicazioni cliniche. Con ulteriori ricerche e promozioni, i Retatrutide dovrebbero diventare un farmaco di successo nei prossimi anni, portando buone notizie a milioni di pazienti in tutto il mondo.
3. Risultati della ricerca
3.1. Il retatrutide ha indotto una perdita di peso più forte nei topi obesi rispetto al tirzepatide, che è stato ottenuto attivando GCGR e quindi aumentando il dispendio energetico.
3.2. In uno studio clinico di fase II del diabete di tipo 2, il retatrutide ha ridotto il peso di una media del 17,5% in 24 settimane e del 24,2% in 48 settimane nel gruppo dose da 12 mg. Il retatrutide ha mostrato un miglioramento del controllo della glicemia e una significativa perdita di peso e la sua sicurezza era paragonabile a quella di alcuni GLP1RA approvati.
4. Analisi strutturale
Le strutture di GLP -1 R, GIPR e GCGR limitate al retatrutide sono state determinate usando la tecnologia crioelettronica (crio-EM) (Figura 2). Queste strutture rivelano come il retatrutide raggiunge gli effetti tripli agonisti mantenendo interazioni comuni con residui conservati e interazioni diverse con diversi residui specifici del recettore.
Dal punto di vista della sequenza, il retatrutide (Figura 3) è un singolo peptide composto da 39 aminoacidi, progettato in base alla spina dorsale del peptide GIP ed è in grado di ottenere un'attività agonista tripla su GCGR, GIPR e GLP -1 R. La sua sequenza di spina dorsale peptidica contiene tre residui di aminoacidi non codificanti nelle posizioni 2, 20 e 13: AIB2 (-aminoisobutirrico) fornisce stabilità contro l'idrolisi mediante DPP4 (un peptide idrolasi), AIB20 Ottimizza l'attività GIP e la farmacokinetica (PK) e l'Amel13 (-Metil-l-leucina) l'attività GCG e GIP. La spina dorsale è accoppiata alla porzione di acido dicarbossilico dell'acido grasso C20 attraverso un linker al 17 ° residuo di lisina, permettendole di legarsi all'albumina plasmatica (albumina sierica umana), prolungando l'emivita farmacocinetica fornendo al contempo le proprietà farmacologiche desiderate.
5. Conclusione
Lo studio fornisce preziose informazioni sul retatrutide come un singolo triplo agonista che attiva simultaneamente GLP -1 R, GIPR e GCGR. Queste strutture, rispetto alle modalità di legame di altri agonisti doppi e tripli, evidenziano la selettività dei recettori conferiti dalle regioni N-terminale e C-terminale del peptide, mentre la regione media offre opportunità di ottimizzazione della sequenza per migliorare l'equilibrio tra le diverse attività di attivazione del recettore, fornendo così un utile modello utile.
La polvere di retatrutide è un farmaco sperimentale sviluppato da Eli Lilly per il trattamento dell'obesità. È un agonista del recettore chelatore triplo per i recettori GLP -1, GLP e GCGR. Negli studi clinici di fase 1, il farmaco ha dimostrato di ridurre il peso medio di oltre il 24% negli adulti non diabetici ma obesi o pre-obesi (sovrappeso). Il retatrutide (Y'3437943) è un agonista del polipeptide di secrepogo di insulina dipendente dal glucosio, del peptide 1 simile al glucagone e dei recettori del glucagone. Gli Stati Uniti hanno recentemente approvato Zepbound di Eli Lilly per il trattamento dell'obesità negli adulti. Il farmaco viene anche venduto con il nome commerciale Mounjaro per il trattamento del diabete di tipo 2 negli adulti. Gli studi hanno dimostrato che può anche migliorare la salute del fegato riducendo il grasso epatico.
Pertanto, sebbene il farmaco magico perdita di peso possa ridurre significativamente il peso, è anche necessario padroneggiare le indicazioni quando viene utilizzato clinicamente, specialmente per le persone che non sono obese e dovrebbero essere usate con cautela!